摘要：肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病的一个重要合并症ax。肺部局部炎症、全身系统性炎症、肾素一血管紧张素系统、肺血管皮功能障碍，以及上述因素的互相作用，均与慢性阻塞性肺疾病时的肺动脉高压相关。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；发病机制
Research advances in pathogenesis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease
MA Jia，DENG Jie， JIN Xingfang，Yang Li
（Department of Geriatrics ，Yanan Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650051，China）
Abstract：Objective Pulmonary hypertension（PH）is a common complication of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.In COPD，There are Pulmonary inflammation、Systemic inflammation、Renin- angiotensin system、 endothelial dysfunction and so on，and the interaction of these factors. All the contribute to the development of PH in COPD.
Key words：Chronic obstructive pulmonary disease；Pulmonary hypertension；Pathogenesis
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是常见的呼吸系统疾病，严重危害患者的身心健康。目前COPD居全球死亡原因的第4位.世界银行/世界卫生组织公布2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。COPD发病率在中国40岁以上人群中高达8.2%[1]，肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是COPD的一个重要的合并症。近来，随着基础与临床研究的进展，学者对COPD相关PH的可能的发病机制有了新的认识，为COPD合并PH的治疗提供新的思路。只有对因干预及治疗，才可阻抑病情发展，延缓急性加重，改善患者的生活质量，降低疾病的致残率和病死率，减轻疾病负担。
1 COPD合并PH的相关定义
COPD合并肺动脉高压时，肺动脉高压定义为平均肺动脉压力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>20 mm Hg（1mm Hg=0.133kPa），患者伴有呼吸系统疾病和（或）有低氧血症。COPD合并重度肺动脉高压的定义为平均肺动脉压力>35mmHg[2]。上述标准为右心导管数据。目前国际推荐的超声心动图拟诊肺动脉高压的肺动脉收缩压标准为≥40mmHg[3]。在不合并肺动脉瓣狭窄及流出道梗阻情况时，肺动脉收缩压（sPAP）等于右室收缩压（RVSP）。可通过多普勒超声心动图测量收缩期右室与右房压差来估测RVSP。按照改良伯努利方程，右房、室压差大约等于4V2，V是三尖瓣最大反流速度（m/s）。RVSP =4V2+RAP（右房压），右房压可以用标准右房压5～10mmHg计算，也可以用吸气末下腔静脉塌陷程度估测值。右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准，但其是一种有创性检查，临床上有一定危险性，故右心导管检查不能作为COPD患者的常规检查。目前多普勒超声心动图虽然在COPD患者中的应用存在着一定的技术问题，但仍然是肺动脉高压的最佳无创检查方法，也是临床上一项重要的检查技术。
2 流行病学
临床上，由于右心导管检查为有创性、高危性检查，而仅从超声心动图的检查判断会发生某些误差。故掌握COPD患者中肺动脉高压的发病情况资料相当困难。Thabut等对将进行肺减容术和肺移植的COPD患者进行了研究，215例患者中轻度（mPAP为26～35mmHg）、中度（mPAP为36～45mm Hg）、重度（mPAP>45 mm Hg）PH的发生率分别为36.7%、9.8%、3.7%[4]。Chaouat等对998例COPD患者研究发现，998例COPD患者（第1s用力呼气量/肺活量≤60%）中约50%的患者mPAP>20 mm Hg，其中5.8%的患者mPAP>35mmHg[2，5]。Weitzenblum等研究发现平均肺动脉压（mPAP）与COPD的严重程度密切相关。而且mPAP在COPD患者中为影响疾病进程的独立危险因素，也是重要的预后因素。如果患者有相似的气流受限程度，而mPAP高于正常值时，其预期寿命将明显减少。与不伴有PH的患者相比较，如果COPD患者mPAP>25mmHg（1 mm Hg=0.133kPa），其5年生存率显著降低。在中度和重度气流受限的患者中，如果其mPAP>18mmHg，则急性加重的风险显著增加。严重气流受限、需长期氧疗的患者，如果mPAP>25mmHg，则5年生存率由62.2%下降到36.3%[2]。
3 发病机制
3.1炎症反应 COPD患者肺血管重塑和功能异常与肺血管壁的炎症反应相关[2]，肺动脉壁炎症细胞浸润数量与血管内皮功能失调以及内膜层的增厚存在相关关系[6]。COPD的系统性炎症也参与了发生肺动脉高压形成。
3.1.1局部炎症 研究认为，COPD是以累及气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。巨噬细胞、T淋巴细胞（主要是Th1型T淋巴细胞和细胞毒T淋巴细胞）和中性粒细胞在肺部聚集并被激活（Barnes PJ，2008），这些炎性细胞通过释放不同的细胞因子、炎症介质、蛋白酶、氧自由基等发挥作用，介导了COPD中的非特异性炎症反应，参与肺血管的重构和功能改变，从而导肺动脉高压形成。目前已发现有50多种细胞因子、炎症介质与COPD的发生发展有关（王胜，徐风珍，陈余清.2006），其中研究得比较清楚的有白介素-8（interleukin-8，IL-8）、白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-12（IL-12）、白介素-18（IL-18）、瘤坏死因子-a（tumornecrosis factor， TNF-a）、干扰素-r（INF-r）、白三烯B4（LTB4）。
白介素-8（interleukin-8，IL-8）是一种重要的趋化因子，它是由单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞产生和释放的，其重要的生物学功能为趋化炎性细胞到达炎症部位，诱导中性粒细胞激活。生理情况下，IL-8诱导中性粒细胞激活，有助于炎性细胞到达炎症部位而杀伤致病微生物进而控制感染，但病理情况下IL-8可持续高表达，其结果是诱导各种炎症介质（氧自由基、组胺、花生四烯酸等）大量释放，使气道炎症加重，进一步影响患者肺功能。Damia Ade 等[7]研究发现COPD患者诱导痰中IL-8 水平明显高于健康吸烟者，IL-8水平与气道阻塞程度、呼吸困难程度呈正相关，表明IL-8 与COPD 病情严重程度密切相关。研究发现，IL-8与呼吸困难指数、肺功能第1s用力呼气容积占预计值（%）和第1s用力呼气容积/用力肺活量呈明显的负相关[8]。提示COPD患者的气道阻力增加与IL-8升高有关，并且IL-8升高可以使通气功能和换气功能下降，进一步加重呼吸功能损害。织慢性损伤、肺功能降低的重要原因。纪颖等[9，12]研究发现，IL-8参与COPD 呼吸道炎症的发生、发展，并贯穿COPD 病程始终，检测IL-8水平可间接反映COPD 病情的严重程度，IL-8水平可作为监测病情、观察疗效及判断预后的重要指标。
3.1.2系统炎症 炎症因素在COPD的发生发展过程中起了关键性的作用，炎症反应不仅存在于呼吸系统局部，而是全身系统性的。Meilan[10]等提出，系统性炎症存在于COPD的发生发展的每一个阶段，COPD与肺血管重塑相互影响，系统性炎症可能发挥了重要的作用，与肺动脉高压发病机制相关的反映系统性炎症的因子如IL-6、TNF、MMP-9、MCP-1以及高敏感性的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP），而且CRP的水平与COPD的发生、发展以及患者的再住院和死亡都相关，这都提示COPD中的炎症反应具有系统性。目前认为炎症是慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压发展过程中的核心机制[11]，血管壁炎症反应在肺动脉高压的发生发展过程中起重要作用。另外AngII参与了血管壁的炎症反应，血浆血管紧张素Ⅱ（AngII）引起血管重构的机制之一就是炎症反应，它可以通过调节细胞因子、促炎症反应因子比如核因子-kB（nuclear factorkappa B， NF-Kb）以及化学增活素引起血管壁的炎症，AngII还可以刺激内皮素-1的生成，内皮素-l又是血管壁慢性炎症的重要的调节因子。
3.2肾素-血管紧张素系统（rennin-angiotensin system，RAS） RAS早已被公认为心血管系统最重要、历史最悠久的生物活性物质之一。近来研究发现RAS在慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压发展中起关键作用。研究发现肺组织也存在独立的RAS。首先，血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）在肺组织中的含量最丰富，且活性最强，主要分布在肺血管内皮，血管紧张素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）在此生成，AngⅡ可通过旁分泌、自分泌及胞内结合等方式作用于肺血管壁靶细胞发挥作用；其次，肺组织可检测到RAS各组分的表达[12]。 RAS参与肺动脉高压的主要病理过程为肺动脉收缩和肺血管重塑、肺血管内皮功能障碍、炎症反应等。
有学者研究发现，在COPD前期即慢性支气管炎阶段出现早期肺通气功能障碍时，体内RAS水平即可升高，尤以血浆血管紧张素Ⅱ（Ang1I）升高明显，并与低氧血症无关。AngII参与了肺动脉高压的形成，慢性缺氧时，Ang II可以使血管紧张度升高，还导致成纤维细胞分泌更多的胶原、血管平滑肌细胞肥厚及内皮功能障碍，使小动脉内膜、中膜、外膜重构增厚，肺血管阻力增加，使肺动脉压力升高。Ang II可以通过强有力的直接收缩小动脉升高血压，它还参与了血管壁的氧化应激、细胞外基质改变及炎症反应过程，可以使血管平滑肌增生和肥厚、细胞外基质增加，从而使血管壁腔比增加；另外，它还可直接引发内皮功能障碍，使扩血管因子如如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）生成减少，缩血管物质如内皮素生成增多，故Ang II在血管重构中发挥极为重要的作用。AngⅡ与炎症反应相关，而COPD发病过程中同时存在着肺局部炎症和系统性炎症，研究发现大部分的COPD患者，尤其是合并肺动脉高压的患者口服ACEI与ARB类药物，可临床获益[13]。临床试验证实：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）这两类药物可以缓解COPD患者的病情。John等[14]3临床研究提示，他汀类药物、ACEI、ARB不仅有心血管保护作用，还可以降低COPD患者心血管疾病的发病率，更重要的是它们可以改善COPD本身状况，能降低COPD患者的再住院率，ACEI与ARB其可能的机制是抑制了AngII对肺组织的损伤。
3.3肺血管皮功能障碍 内皮细胞为单层扁平或多角形的细胞覆盖于血管内膜表面，不仅是一种屏障结构，而且具有凋节血管舒缩功能、血流稳定性和血管重塑等重要生理作用，可以分泌扩血管物质如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）及缩血管物质如内皮素（ ET）。肺脏是含PG量最多的器官，也是PG合成代谢的主要场所之一。内皮素-1（ET-1）是含有21个氨基酸的多肽，在内皮细胞中，大内皮素在内皮转化酶的作用下变为ET-1，ET-1是最强的缩血管物质，它有着很强的血管收缩和促有丝分裂作用。
肺循环平均压力为体循环的十分之一，且肺血管对环境变化有着很强的舒张调节能力。肺血管内皮细胞在调节肺血管紧张度上起了极为重要的作用，且保持肺泡毛细血管膜的屏障功能及完整性，还参与了血管新生和炎症反应，故肺血管内皮细胞结构和功能的完整性至关重要。血管紧张度取决于舒缩血管物质的平衡。肺血管内皮细胞产生NO和PG等血管扩张因子，这些因子在调节血管的紧张度上发挥重要作用，内皮功能障碍可以使这些因子生成减少，从而引起肺血管过度收缩，进而导致肺血管重构及肺动脉高压的形成。在缺氧的情况下，血管内皮生长因子表达增加，目前一致认为血管内皮生长因子参与了缺氧下肺血管的重构[15]。再次，ET-1被认为在由缺氧所致的肺动脉高压的发展过程中起了很重要的作用，在缺氧的情况下，内皮细胞会产生更多的ET-1，原发性和继发性肺动脉高压患者的体循环中ET-1的水平都是升高的。ET-1除了发挥很强的血管收缩作用，在肺血管的重构过程中也起了重要作用[16]。另外内皮功能障碍使得内皮细胞不能阻止循环中单核细胞的粘附，从而也不能阻止了多种炎症反应的发生及炎症介质的释放。总之，内皮功能障碍在COPD患者肺动脉高压形成过程中起了重要的作用。临床多个大型研究发现他汀类药物/ACEI对COPD患者的各种转归均有益，包括急性发作次数、COPD相关插管次数和时间、COPD相关肺动脉高压、肺功能、运动能力、COPD死亡率和全因死亡率等[13-14，17-22]。他汀类药物/ACEI有抑制炎症反应、抑制肾素一血管紧张素系统、改善内皮功能、阻抑肺血管重塑，在肺动脉高压病情进展的各个环节都有抑制作用，可以明显缓解肺动脉高压。
综上所述，COPD并发肺动脉高压的发病机制非常复杂，多种因素可能同时存在，相互影响，相互作用。目前发病机制研究有了新的进展，肺部局部炎症、全身系统性炎症、肾素一血管紧张素系统、肺血管皮功能障碍，以及上述因素的互相作用，均与COPD时的肺动脉高压的发生密切相关。发病机制研究的新进展为临床治疗开辟了新的思路。以期对因干预及治疗，阻抑病情的发展。
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