作者简介
王殿华,以岭医院肌萎缩治疗中心脊髓病科主任、中华中医学会络病分会常务委员、河北省痿痹专业委员会常务委员、河北省中西结合学会心血管专业委员会委员。先后发表论文30余篇,主编著作2部,参编5部,获河北省卫生厅科技成果奖一项。从事临床工作30余年,长期从事脊髓病、肌萎缩、重症肌无力、进行性肌营养不良症等的治疗与研究,有深厚的中医理论基础和丰富的临床经验。
格林-巴利综合征(GBS)又称吉兰-巴雷综合征或急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP),是神经系统由体液和细胞共同介导的单向性自身免疫性周围神经病。目前一般把以脱髓鞘为主的AIDP列为GBS的经典型,以轴索型或不典型者列为GBS的变异型。病变均以主要侵犯脊神经根、脊神经和颅神经,有时也累及脊膜、脊髓及脑部。临床特点为急性或亚急性起病,对称性、弛缓性肢体瘫痪,腱反射消失,面瘫及周围性感觉障碍等。本病倘若不能及时就诊治疗或失治、误治,患者会有不同程度的后遗症,轻者肌肉萎缩,活动无力;重者肢体功能活动失常,生活不能自理;甚者肢体瘫痪,卧床不起,饱受疾病折磨及痛苦,给家庭及社会造成严重负担。因此有必要提高对本病的认识,早期诊断,给予积极正规有效的治疗。
格林-巴利综合征病因虽不完全明确,但近年的相关研究取得了很大进展,多数学者强调本病是一种急性免疫性周围神经病,多种因素均能诱发本病,但以空肠弯曲菌等前驱感染为主要诱因。
病因
感染因素 约2/3的急性格林-巴利综合征患者在前6周内有明显前驱感染史。病原体主要包括:①空肠弯曲菌(CJ):AIDP最主要前驱感染病原体,Rhodes首先注意到格林-巴利综合征与CJ感染有关,以腹泻为前驱症状的格林-巴利综合征患者CJ感染率高达85%,常与急性运动轴索型神经病(AMAN)有关。CJ感染潜伏期为24～72小时,腹泻初为水样便,以后出现脓血便,高峰期24～48小时,1周左右恢复,患者常在腹泻停止后发病,约50%的CJ肠炎患者腹泻2周后就不能分离出细菌。在我国和日本,42%～76%的AIDP患者血清中有该菌特异性抗体滴度增高,或有因该菌腹泻史。②巨细胞病毒:占前驱感染第二位病原体,欧洲和北美地区多见,感染与严重感觉型GBS有关,多数患者较年轻,发病症状严重,常出现呼吸肌麻痹,脑神经及感觉神经受累多见,患者同时有抗该病毒特异性抗体和抗周围神经GM2抗体增高,致病机理也认为与两者某些抗原结构相互模拟有关。③其他病原体:主要包括EB病毒、带状疱疹病毒、AIDS和其他病毒以及肺炎支原体感染等,致病机理与巨细胞病毒相似。
疫苗接种 少数急性GBS的发病与某种疫苗注射有关,主要是狂犬病毒疫苗(发生率1/1 000),其他可能有麻疹疫苗、破伤风类毒素和脊髓灰质炎口服疫苗1%。
免疫因素 人群中虽经历相同病原体前驱感染,但仅有少数人发生急性格林-巴利综合征。从而推测存在遗传背景的个体,如特异的HLA表型携带者,受到外来刺激(如感染)后引起的异常免疫反应,破坏神经原纤维,导致本病的发生。HLA抗原是研究最多的遗传标志物,参与免疫启动过程,内源性或外源性抗原与HLA形成复合物过程中,都与HLA-Ⅱ类分子上抗原决定簇结合,亲和力取决于HLA决定簇槽型结构的几个氨基酸序列,抗原结合愈紧密,免疫应答愈强。
遗传因素 据报道,急性GBS患者A3和B8基因频率明显增高,认为AIDP与遗传有一定关系。
微量元素 有学者报告急性GBS患者存在微量元素Zn、Cu、Fe代谢异常。认为微量元素异常可能在急性格林-巴利综合征发病中起一定作用。
另外,营养、代谢及内分泌障碍、化学药物及某些重金属中毒等均与发病有一定关系。
慢性格林-巴利综合征的病因尚不清楚,根据免疫学检查发现,主要是细胞介导免疫引起神经自身免疫性障碍,可能为末梢神经髓鞘蛋白抗原、淋巴细胞致敏作用增强所致。急性型炎性脱髓鞘多神经炎仅对末梢神经髓鞘蛋白P1L(抗原)有反应;而慢性型炎性脱髓鞘多神经炎对末梢神经髓鞘蛋白P1L、P2及致脑炎蛋白3种抗原均有反应。
发病机制
GBS是由体液免疫和细胞免疫共同介导的自身免疫性疾病。一般认为GBS的发病是由于易感宿主感染某些微生物,由于分子模拟机制,机体免疫系统发生错误的识别,产生自身免疫性T细胞和自身抗体,并针对周围神经组分发生免疫应答,引起髓鞘脱失和轴索变性等病理损伤。
在GBS免疫病理过程中,TNF-α启动的局部炎症反应,可以引起髓鞘脱失和轴索损伤,这已经在动物实验中得到了证实。临床研究证实,在GBS急性期周围循环中TNF-α水平显著升高,在应用丙种球蛋白治疗或血浆交换后,随病情好转而逐渐下降。研究结果表明,GBS患者组TNF-α均比健康对照组高,说明TNF-α在GBS发病过程中起促进的作用。TNF-α致病机制主要是:激活T细胞,刺激细胞增殖分化而产生抗髓鞘和轴索的抗体;活化巨噬细胞,诱导其表面MHC-Ⅱ类分子的表达,起到抗原递呈作用;激活其他细胞因子和化学分子;发挥细胞毒作用直接对髓鞘和轴索造成损伤;还可以导致内皮细胞的损伤;破坏血-神经屏障。
细胞活素淋巴细胞和巨噬细胞参与了GBS的发病过程。目前研究表明,巨噬细胞(M)可能在GBS的新亚型-AMAN(以辅索为主)型中起重要作用,而这些炎性细胞又是细胞因子(CK)的主要来源。因此,细胞活素可能参与了对雪旺细胞(SC)、髓鞘、轴索的损害。轴索损害是外周神经系统疾病的特征之一,同时也是疾病恢复的主要障碍。因此,未来研究的热点将可能集中在浸润的炎性细胞和SC分泌的CK对轴索的影响上。雪旺细胞在华勒氏变性轴索损害的修复中起重要作用。因此推测它可能在免疫介导的外周围神经系统变性疾病中轴索损害的修复中也起重要作用。近年研究表明,我国北方GBS不同于经典的GBS,主要以轴索变性为主,称为AMAN型。其发病机理尚不明确。体外培养AIDP和AMAN患者外周血单个核细胞(PBMC),取其上清液注射于大鼠坐骨神经外膜下,均可诱发较多原纤维轴索变性,表明AIDP和AMAN患者的PBMC均有损伤轴索的能力,然而AMAN患者的PBMC上清液很少引起髓鞘脱失性改变,其原因尚不清楚。由LPS诱导的PBMC上清液行神经外膜下注射,轴索变性发生率明显增多,测定该上清液中TNF-α含量,AMAN组较AIDP组明显增高,提示TNF-α在周围神经轴索变性中具有重要作用。临床证实,用TNF-α行神经局部注射,同样发现神经内TNF-α增多可导致实验动物周围神经轴索变性。
在免疫过程中,TNF-β发挥着重要作用。TNF-β主要由淋巴细胞产生,具有广泛的诱导炎症和调节免疫的功能。有研究表明GBS患者组TNF-β水平比正常对照组显著增高,并且在GBS重型组中高于轻型组,说明TNF-β在GBS发病过程中起促进疾病的作用。
TNF-β基因位于人类6号染色体短臂上(6P21区),HLA-Ⅲ类基因区内,处于HLA-B和HLA-C2位点之间。HLA是最具有多态性的复等位基因遗传系统,与多种自身免疫性疾病相关。在TNF-β的基因第一内含子、转录起始位点下游第252位点(+252位点)存在多态性。该位点鸟嘌呤核苷酸G被腺嘌呤核苷酸A替代,其基因多态性分别称为TNF-β1和TNF-β2。这一位点的突变使内切酶识别序列发生了变化,含有A的核苷酸序列不能被NcoI识别和切断。研究结果表明,TNF-β基因多态性与GBS遗传易感性相关,携带有TNF-β1等位基因的个体较不携带该等位基因的个体发生GBS的机会增加;携带TNF-β1等位基因的患者具有较高的TNF-β水平,说明TNF-β两个等位基因之间不仅存在结构上的差别,还存在着功能上的差异。虽然TNF-β1基因频率在GBS中升高,但仍不能将其作为疾病的一个易感基因。因此TNF-β基因多态性在HLA相关疾病中的地位还不明确,TNF-β基因多态性在这些疾病的发生、发展中是起主要作用还是辅助作用,或是与其他因素协同作用,或者只是其他主要因素的标志。
患者起病时无论有无感染史体内IgA均降低,其他IgG、IgM及LII均在正常范围,尤其病前有感染者更低,且IgG有降低趋势,这证实了GBS发病机理可能与体液免疫IgA有关,同细胞免疫无关。说明发病过程是体液免疫反应。本病发病过程中形成IgA大量复合物,致使IgA明显减低,该病抗髓磷脂抗体的免疫球蛋白有IgA、lgG、IgM以单独或结合形式存在。抗髓磷脂抗体在本病发病机制中起重要作用,这是由于病毒侵入机体引起髓磷脂损害,并以周围或中枢神经系统作为抗原存在,通过细胞免疫产生的。
在诸多的GBS病前感染因子中,空肠弯曲菌的近期感染阳性率较高,所以空肠弯曲菌是目前探索GBS发病机理的一个重要的线索,在世界上不同地区已经报告了不同的空肠弯曲菌近期感染率,以中国和日本的最高。空肠弯曲菌为常见的引起腹泻的病原菌之一,在发展中国家更为广泛。已经发现空肠弯曲菌菌体外膜上的一些结构与人类周围神经上的神经节苷脂的结构相似,人类在感染空肠弯曲菌后产生保护性免疫反应消除感染的同时,也激活了免疫细胞或产生抗体攻击有着共同表位的神经组织,从而导致脱髓鞘和轴索的破坏或干扰神经传导而形成GBS的临床表现。在中国北方进行的一项研究中发现,空肠弯曲菌感染与夏季GBS的流行明显相关,约66%GBS患者血清中可检测出空肠弯曲菌感染的证据,而且患者的神经损伤以轴索为主。在空肠弯曲菌感染引起的AMAN型患者血清中,发现神经节苷脂抗体。这些发现使人们联想到“分子模拟机制”,周围神经的神经节苷脂与空肠弯曲菌的细菌酯多糖拥有相同的抗原决定簇,假定机体在产生抗空肠弯曲菌的抗体时,这种抗体同时也损伤了具有相同抗原决定簇的周围神经的神经节苷脂,因此导致GBS发生,这种情况尤以AMAN常见。
GBS被认为是自身免疫性疾病。实验性自身免疫性神经炎(EAN)模型的研究从细胞和体液2条途径提示了发病的可能机制:①激活的T细胞可以不通过抗原特异性途径而穿过血-神经屏障行使免疫监视功能,这些细胞进入周围神经系统后,与表达第二类人白细胞抗原的抗原提呈细胞相遇,后者在其表面表达神经致病性表位,与HLA-Ⅱ类抗原协同作用使T细胞增殖,在局部产生细胞因子,破坏血-神经屏障,而增殖的T细胞通过迟发性超敏反应破坏髓鞘成分;②局部或循环的抗体可以通过Fc受体结合巨噬细胞,完成抗体依赖性细胞毒作用,通过Fab片断结合抗原表位,激活经典补体激活途径,通过调理作用促进巨噬细胞巨噬靶结构。在GBS病例研究中也发现了相同的机制。