[摘要] 目的 分析肺泡蛋白沉积症（PAP）的胸部平片、CT影像表现，旨在提高对本病的认识。 方法 回顾性分析浙江省台州医院4例经病理证实的PAP患者的胸部影像资料，其中男3例，女1例，年龄29～61岁；4例患者均行螺旋CT、高分辨率CT（HRCT）检查，1例行胸部平片；其中3例肺泡灌洗，1例肺穿刺证实。 结果 ①原发型3例，胸部平片表现为双肺弥漫性分布斑片状密度增高影，边界不清，两侧肋膈角锐利，心影未见增大。1例胸部CT示病变弥漫呈片状分布，边缘锐利，与周围正常肺组织界限清晰，并在其衬托下呈“地图样”分布，同时可显示磨玻璃影中的网格状影（铺路石征）。2例胸部CT示两肺弥漫分布磨玻璃影，肺尖及肺基底部均累及，部分胸膜下区未累及，边界不清，部分肺组织实变，见空气支气管征。②继发型1例，CT显现左下肺散在片状磨玻璃样高密度影，与周围正常组织分界清楚；右下肺大片状高密度影，内见支气管走形，周围见晕征。③1例原发型PAP纵隔内见肿大淋巴结影，短径未超过1.5 cm。4例均未见胸腔积液和心影增大。 结论 弥漫、区域性磨玻璃样阴影，地图或铺路石样改变，胸膜下区未累及，临床与影像表现不符等征象是PAP具有特征性的表现；若有基础疾病合并上述影像表现，应考虑合并PAP可能。
[关键词] 肺泡蛋白沉积症；磨玻璃影；体层摄影术；X线计算机
[中图分类号] R563.9 [文献标识码] C [文章编号] 1673-7210（2013）11（c）-0163-04
The imaging findings of pulmonary alveolar proteinosis： a report of 4 cases and literature review
CHEN Jin HE Haiqing ZHANG Min"ge CHEN Ying MI Yucheng FAN Shufeng▲
Department of Radiology， Taizhou Hospital， Zhejiang Province， Linhai 317000， China
[Abstract] Objective To analyze the chest plain film and CT imaging findings of pulmonary alveolar proteinosis （PAP）， in order to improve the understanding of this disease. Methods The imaging finding data of 4 patients （3 men and 1 woman， aged from 29 to 61） with pulmonary alveolar proteinosis （PAP） confirmed by pathology in Taizhou Hospital of Zhejiang Province were retrospectively analyzed. All 4 patients were given the examination of spiral computed tomograph and high resolution CT （HRCT）， 1 patient was given the examination of chest plain film. 3 patients were given bronchoalveolar lavage and 1 patient was given lung puncture for confirming. Results ①3 patients were belonged to the primary type： the manifestations of chest plain film were mottling shadows with high density diffused in both lung fields， the boundary was not clear， there was the sharp costophrenic angle in both sides and heart shadow was not enlargement. Chest CT of 1 patient showed that disease"s characters were patchy distribution， sharp-edged clear boundary with normal lung tissue， "geographic distribution" under normal lung tissue， and thread net in ground-glass opacity （slabstone signs）. Chest CT of 2 patients showed that ground-glass opacity was diffused in both sides of lung including apex pulmonis and the bottom of lung， some parts of sub-pleural regions were involved， boundary was not clear， some parts of lung were consolidation shadow， and air bronchogram was seen. ②1 patient was belonged to the secondary type： chest CT showed that there were scattering distribution of flake high density with ground-glass opacity in left lower lobe， sharp-edged clear boundary with normal lung tissue； there were large patchy shadows in right lower lobe with canal gas-path and halo sign surrounding. ③There was mediastinal enlarged lymph node which short diameter was not above 1.5 cm in 1 case of the primary type of PAP. There was no pleural effusion or enlargement of the heart in all 4 patients. Conclusion Diffused and regional shadow of ground-glass opacity， geographic or slabstone like distribution， non involvement of sub-pleural regions， clinical and image findings inconsistencey are all the characteristics of PAP. PAP should be considered if the patient has underlying diseases combined with these image findings.
[Key words] Pulmonary alveolar proteinosis； Ground-glass opacity； Computed tomography； X-ray computer
肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种原因不明的少见肺弥漫性病变，以肺泡腔和细支气管腔内充满PAS染色阳性的不可溶性的富磷蛋白物质为基本特征。1958年由Rosen等[1]首次报道，国内于1965年首例报道。随着影像检查技术发展，PAP病例报道逐渐增多。笔者搜集浙江省台州医院（以下简称“我院”）近年来经支气管肺泡灌洗、经皮穿刺肺活检确诊的4例PAP患者资料，总结分析并复习文献资料，旨在提高对肺泡蛋白沉着症的诊断及鉴别诊断。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2010～2012年经病理证实的PAP患者，其中，男3例，女1例，年龄19～61岁，中位年龄40岁；3例行肺泡灌洗，1例行肺穿刺证实。
1.2 方法
4例均行螺旋CT、高分辨率CT（HRCT）检查，1例行胸部平片检查。CT扫描采用GE公司的Light Speed16螺旋CT扫描仪，普通胸部平扫，层厚10 mm，层距10 mm，螺距1.5，120 kV，120 mAs；HRCT扫描，层厚1 mm，层距10 mm，螺距1.0；肺窗窗宽和窗位分别为1600 HU和-600 HU，纵隔窗窗宽和窗位分别为400 HU和30 HU；扫描范围从肺尖到横膈水平。胸部平片采用PHILIPS DR摄影系统。
2 结果
2.1 胸部平片
1例原发型PAP患者胸部X线片表现为弥漫性分布磨玻璃阴影，肺尖及肺中下野均累及，但肺中下野累及较多，两侧肋膈角锐利，心影未见增大（图1A）。
2.2 胸部螺旋CT及肺泡灌洗表现
①原发型：3例中1例胸部CT示病变弥漫呈片状分布，边缘锐利，与周围正常肺组织界限清晰，并在其衬托下呈“地图样”分布，同时可显示磨玻璃影中增厚的网格状影形成“铺路石”征（图1B）。2例显示两肺弥漫分布磨玻璃影，边界不清，右下肺肺组织实变，见空气支气管征（图1C），部分胸膜下区未见受累 （图1D）。②继发型：1例CT表现左下肺散在片状磨玻璃样高密度影，与周围正常肺组织分界清楚；右下肺见大片状高密度，边界不清，内见支气管走行，周围见晕征（图1E）。③原发型中1例见纵隔淋巴结肿大，短径未超过1.5 cm；4例中均未见胸腔积液及心影增大（图1F）。
肺泡灌洗液显示：外观呈奶白色混浊状，静置数分钟后有白色泥浆样沉淀物，回收沉淀物进行细菌、真菌培养均为阴性；灌洗液加福尔马林离心沉淀后，用石蜡包埋，所检材料在常规HE染色基础上，进行PAS特殊染色后病理证实。
3 讨论
PAP是一种少见疾病，本病由 Rosen 等[1]于1958年首次报道，可发生于各年龄段，发病率为1/100万，好发于20～50岁成年人，约占80%，男女比例为2～4∶1[2]。本组4例中男性3例，女性1例，与文献报道相符。临床上PAP可分为3类，即先天型、原发型、继发型[3]。
3.1 先天型PAP
先天型PAP大多数在婴幼儿或儿童期发病，是婴儿或儿童肺功能损害或呼吸困难中很少见的疾病；一些报道中提出其发病的机制是由于编码基因SP-BD的突变导致表面活性蛋白B的缺陷或不足；传统的治疗方法在婴幼儿中致死率为100%，其最好的办法是进行肺移植；患者临床表现不明显，仅表现为呼吸困难或体重不增加，常误诊为支气管肺炎，以致延误治疗导致患者死亡[4]；其影像表现为两侧肺部弥漫分布的密度增高影，以斑片、小结节为主，很少融合[5]。也有文献个案报道先天型PAP的CT表现为两肺均匀分布的磨玻璃样高密度影，其分布无特征性。他们认为出现均匀分布的原因可能是儿童缺乏肺小叶间隔纤维，或是儿童较少有因吸烟或周围环境引起的肺部改变[6]。本组中病例较少，未出现文献报道此型的影像改变。
3.2 原发型PAP
原发型PAP占90%以上，其发病机制为抗粒巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体的浓聚使得GM-CSF较少，由于缺少了GM-CSF的刺激，巨噬细胞不能清除肺泡表面物质，降低了肺的防御功能导致发病[7]；其临床表现不典型，1/3患者表现为无症状，39%患者表现为呼吸困难，21%患者表现为咳嗽；而胸痛、疲劳、体重减轻等症状很少出现；临床检查往往是正常的，部分老年人表现的症状较重[8]。胸部平片显示两肺对称的磨玻璃影，无支气管征，主要位于肺门和基底部，很少位于肺尖部，影像表现类似于肺水肿，但是在心膈角区不出现，肺内病变的范围和临床症状常不一致[9]；胸部CT表现为两肺弥漫分布磨玻璃及网状间质增厚影，部分有融合趋势；网格影常重叠在磨玻璃影中从而形成“铺路石”征；磨玻璃影常分布于正常和病变的肺实质中，胸膜下区不累及；纵隔内无肿大淋巴结，无胸腔积液和心影增大；病灶中很少出现空洞，若出现，常提示合并机遇感染[10]。
Ioachimescu等[11]对27例原发型PAP患者的139次胸部CT扫描发现，原发型PAP多呈区域性分布，相对于上肺和中肺，病灶更多分布于下肺基底段（P < 0.001），他们认为此种分布可能与肺基底段淋巴管更丰富相关。Ishii等[12]将原发型与继发性PAP的胸部特征性表现进行统计学分析，得出原发型PAP中磨玻璃影较多呈区域性、片状分布，多分布于肺基底段，而继发型PAP的磨玻璃影多呈弥漫分布，肺尖及肺底部均累及，且边界不清（P < 0.005）。本组3例中仅1例表现为“铺路石”征，呈区域片状分布，病灶之间可见正常肺组织，并与之分界清楚，但未出现空洞等影像表现；该例术前影像学诊断考虑肺部弥漫间质性病变。回顾性分析，若能对铺路石征、磨玻璃影分布于正常肺组织中并与之分界清楚、病灶主要分布于肺基底段等影像表现有一定认识，就能考虑到PAP可能，尽早为患者治疗提供方向。另2例均表现为弥漫分布磨玻璃样高密度影，边界不清，肺尖及肺基底部均累及，以两下肺累及较多，但部分胸膜下区未见累及，与文献报道部分相符。本组原发型PAP中1例出现纵隔淋巴结肿大，其短径大于1 cm但未超过1.5 cm，笔者认为可能为机体反应性淋巴结肿大。
3.3 继发型PAP
继发型PAP分为3种：①继发于免疫力功能低下疾病、血液系统恶性肿瘤、肺癌。②肺部感染，部分PAP患者可能与结核增生异常综合征（MDS）或急性髓性细胞白血病（AML）有关，其影像表现为肺基底段散在分布磨玻璃影，其内见网格样密度分枝杆菌或卢卡菌感染有关。③吸入某些无机矿物质或化学物质[13]。关于血液系统并发PAP的报道较多，多为骨髓增高影，与周围正常肺组织分布清楚；PAP可在这些疾病的治疗过程中，也可在骨髓移植后出现[14]。最近，有个案报道从銦吸入合并PAP的患者中发现抗GM-CSF抗体，他们认为某些继发型PAP由于吸入有毒物质，引起机体自身免疫，从而产生抗GM-CSF抗体[15]。Ishii等[13]对原发和继发型PAP的胸部特征性表现进行统计分析后得出，磨玻璃影在两者均能出现，但继发型磨玻璃影多弥漫分布在肺内，肺尖及肺基底部均能累及，而“铺路石”征及胸膜下区不累及较少出现。本组病例为肺隐球菌并发PAP，CT表现为左下肺散在片状磨玻璃影，边界清楚，未累及胸膜下区，病灶较局限，仅累及下肺，术前误诊为肺部感染。
3.4 鉴别诊断
PAP主要与以下几种疾病鉴别：①特发性肺间质纤维化（NSIP）：临床及影像学表现与PAP相似，但NSIP以小叶间质呈网格状增厚，围绕含气的肺组织呈蜂窝状改变为特征，病灶与正常肺组织界限不清，双侧对称性分布，或以胸膜下区和肺底部分布为主。②肺水肿：肺泡性肺水肿X线平片呈磨玻璃样阴影和蝶翼征改变，但心影增大，并有克氏B线、胸腔积液等相关征象，且肺部阴影变化较快，临床表现及特征为诊断的重要依据。③细支气管肺泡癌：常表现为大小不等分布不均的粟粒结节，或弥漫性肺实变，呈磨玻璃样，但其边缘模糊，病变进展较快，常合并纵隔肺门淋巴结肿大，可与PAP鉴别。④卡氏肺孢子虫病（PCP）：PCP多继发于获得性免疫缺陷综合征，其斑片状磨玻璃影呈双侧对称性分布，主要位于上叶，早期病变仅限于肺门周围，磨玻璃影及多发囊状同时出现为本病重要诊断依据，当合并小叶间隔增厚时不易鉴别，但PAP病变在双肺内分布不恒定，典型者呈现地图样分布，由于PCP可合并PAP，两者确诊应靠病理诊断。⑤浸润性肺结核：肺实变影主要见于上叶尖后段或下叶背段，边缘模糊，随着病程的发展，肺内病灶出现浸润坏死纤维增生及钙化的表现，再结合临床症状及体征可以鉴别。
总之，结合本组病例并回顾国内外文献，认为弥漫或区域性磨玻璃样阴影，呈“地图”、“铺路石”样改变，无胸腔积液和心影增大，胸膜下区未累及，临床症状与影像不符是PAP具有特征性的表现；若具有基础疾病出现以上影像表现，应考虑合并PAP可能。
[参考文献]
[1] Rosen SH，Castleman B，Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis [J]. N Engl J Med，1958，258（23）：1123-1142.
[2] Xu Z，Jing J，Wang H，et al. Pulmonary alveolar proteinosis in China：a systematic review of 241 cases [J]. Respirology，2009， 14（5）：761-766.
[3] Seymour JF，Presneill JJ. Pulmonary alveolar proteinosis：progress in the first 44 years[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166（2）：215-223.
[4] Garg G，Sachdev A，Gupta D. Pulmonary alveolar proteinosis [J].Indian Pediatr，2009，46（6）：521-523.
[5] 韩洪民.肺泡蛋白沉积征的HRCT表现及诊断价值[J].医学影像学杂志，2008，18（5）：486-488.
[6] Zotsich T，Helbich TH，Wojnarowsky C，et al. Pulmonary alveolar proteinosis in a child：HRCT findings before and after bronchoalveolar lavage [J]. Eur Radiol，1998，8（9）：1680-1682.
[7] Greenhill SR，Kotton DN. Pulmonary alveolar proteinosis：a bench-to-bedside story of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor dysfunction [J]. Chest，2009，136（2）：571-577.
[8] Briens E，Delaval P，Mairesse MP，et al. Pulmonary alveolar proteinosis [J]. Rev Mal Respir，2002，19（2）：166-182.
[9] Delaval P，Brinchault G，Corre R，et al. Pulmonary alveolar phosholipoproteinosis [J]. Rev Pneumol Clin，2005，61（3）：186-192.
[10] Holbert JM，Costello P，Li W，et al. CT features of pulmonary alveolar proteinosis [J]. AJR，2001，176（5）：1287-1294.
[11] Ioachimescu OC，Kavuru MS. Pulmonary alveolar proteinosis [J].Chron Rsspir Dis，2006，3（3）：149-159.
[12] Ishii H，Trapnell BC，Tazawa R，et al. Comparative study of high-resolution CT findings between autoimmune and secondary pulmonary alveolar proteinosis [J]. Chest，2009，136（5）：1348-1355.
[13] Ishii H，Tazawa R，Kaneko C，et al. Clinical features of secondary pulmonary alveolar proteinosis：premortem cases in Japan [J]. Eur Respir J，2011，37（2）：465-468.
[14] Borie R，Danel C，Debray MP，et al. Pulmonary alveolar proteinosis [J]. Eur Reapir Rev，2011，20（120）：98-107.
[15] Costabel U， Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis associated with dust inhalation： not secondary but autoimmune？ [J].Am J Respir Crit Care Med，2010，181（5）：427-428.
（收稿日期：2013-07-22 本文编辑：程 铭）