[摘要] 目的 探討血清癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）和鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）标志物联合检测在肺癌诊断中的价值。 方法 选取2017年1～12月在成都市第一人民医院（以下简称“我院”）住院的158例肺癌患者为肺癌组（其中鳞癌组51例，腺癌组72例，小细胞癌组35例）；同期选取50名健康者为健康组，分别检测其血清中的CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag水平，通过Logistic回归建立模型，用ROC曲线分析5种肿瘤标志物在肺癌诊断中的价值。 结果 肺癌组CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag水平均明显高于健康组（P < 0.01）；小细胞癌组中NSE和ProGRP浓度最高，腺癌组CEA浓度最高，而鳞癌组SCC-Ag和CYFRA21-1浓度最高；Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者5种肿瘤标志物的浓度明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差异有统计学意义（P < 0.01）；联合检测Logistic回归模型曲线下面积为0.925，明显高于单一检测的面积。 结论 5种血清肿瘤标志物联合检测可提高肺癌诊断的准确性。
[关键词] 肺癌；癌胚抗原；鳞状细胞癌抗原；神经特异性烯醇化酶；细胞角蛋白19片段；胃泌素释放肽前体；联合检测
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（a）-0152-04
[Abstract] Objective To investigate the diagnostic value of combined detection of carcinoembry onic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， cytokeratin-19-fragment （CYFRA21-1）， pro-gastrin-releasing peptide （ProGRP）， and squamous cell carcinoma antigen （SCC-Ag） in lung cancer. Methods A total of 158 patients with lung cancer in the Chengdu First People′s Hospital from January to December 2017 were selected as lung cancer group（there were 51 cases of squamous cell carcinoma group， 72 cases of adenocarcinoma group and 35 cases of small cell carcinoma group）， and 50 healthy persons during the same period were selected as health group. The levels of CEA， NSE， CYFRA21-1， ProGRP， and SCC-Ag in serum were detected respectively. Logistic regression receiver operating characteristic curve were applied to analyze the data and evaluate the diagnostic values. Results The concentrations of CEA， NSE， CYFRA21-1， ProGRP and SCC-Ag in lung cancer group were significantly higher than those in the healthy group （P < 0.01）. The serum levels of NSE and ProGRP were the highest in small cell carcinoma group. The concentration of CEA was the highest in adenocarcinoma group， while that of SCC-Ag and CYFRA21-1 in squamous cell carcinoma group. The levels of five markers in lung cancer patients with stage Ⅲ-Ⅳ were significantly higher than those with stage Ⅰ-Ⅱ， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The area under the curve of combined detection Logistic regression model was 0.925， which was significantly higher than that of single test. Conclusion The combined of 5 serum tumor markers can improve the accuracy of lung cancer diagnosis.
[Key words] Lung cancer； Carcinoembryonic antigen； Squamous cell carcinoma antigen； Neuron-specific enolase； Cytokeratin-19-fragments； Pro-gastrin-releasing peptide； Combined detection
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命构成重大威胁的恶性肿瘤之一。早期诊断具有重要的意义，是提高疗效，改善预后的关键。血清肿瘤标志物检测具有重复性好、操作简便的优点，在鉴别肺部肿瘤的性质、肺癌的早期诊断、疗效评价等方面具有较高的价值[1]，已成为肺癌早期筛查、疗效监测和预后判断的重要手段[2-4]。本研究将通过Logistic回归分析方法综合评价血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）和鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平变化，分析多种肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2017年1～12月在成都市第一人民医院（以下简称“我院”）住院的158例肺癌患者为研究对象。其中，男92例，女66例；年龄32～84岁，平均（50.00±5.50）岁；体重48～102 kg，平均（62.10±5.20）kg；所有病例均经病理诊断证实，符合肺癌的诊断标准[5]，其中，鳞癌51例，腺癌72例，小细胞癌35例，Ⅰ～Ⅱ期103例，Ⅲ～Ⅳ期55例。选取同期在我院健康体检部进行健康体检的50名健康成人为对照组，其中男31名，女19名；年龄30～66岁，平均（48.23±4.62）岁；体重49～98 kg，平均（57.51±4.93）kg。两组间年龄、性别、体重比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均对本研究知情同意，并签署相关知情同意书。
1.2 方法
抽取空腹静脉血3 mL，分离出血清，然后采用罗氏Cobase 601电化学发光仪检测CEA、ProGRP，美国雅培IMX 680酶标分析仪测定NSE、CYFRA21-1、SCC-Ag，所用试剂均为相应的配套试剂，根据说明书进行操作，各指标正常参考范围如下：CEA < 5 ng/mL，NSE < 16.3 ng/mL，CYFRA21-1 < 3.3 ng/mL，ProGRP < 50 pg/mL，SCC-Ag < 1.5 ng/mL。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，ROC曲线下面积比较采用MedCalc软件进行处理，ROC曲线图采用GraphPad Prism 7.00进行制图；计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组肿瘤标志物检测结果比较
肿瘤组各肿瘤标志物水平明显高于健康组，且差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。
2.2 不同病理类型肺癌中肿瘤标志物的浓度比较
小细胞癌组中NSE和ProGRP浓度明显高于鳞癌组和和腺癌组（P < 0.01），腺癌组CEA浓度明显高于小细胞癌组和鳞癌组（P < 0.01），鳞癌组SCC-Ag和CYFRA21-1浓度明显高于腺癌组和小细胞癌组（P < 0.01）。见表2。
2.3 肺癌不同分期中肿瘤标志物的浓度比较
经比较，Ⅰ～Ⅱ期各肿瘤标志物水平明显低于Ⅲ～Ⅳ期，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
2.4 肺癌标志物的回归分析
因变量为疾病状态，肺癌组设为1，对照组设为0；自变量为CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag，产生Logistic方程，多因素Logistic回归分析结果示，CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag均为肺癌发生的影响因素（P < 0.05）。见表4。
2.5 ROC曲线评价不同标志物对肺癌的预测能力
以CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP、SCC-Ag及预测模型Y为检验变量，做ROC曲线分析。结果显示，预测模型的曲线下面积（AUC）最大，为0.925；约登指数最高，为0.7095。各指标的ROC曲线下面积、灵敏度、特異度、约登指数、置信区间等结果，见表5、图1。
3 讨论
肿瘤标志物由肿瘤细胞产生并释放，是反映肿瘤存在和增殖的一类生物活性物质。目前，临床上已广泛用于肿瘤的早期诊断、治疗效果判断及预后评估[6]。CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，在多数肿瘤中均可异常表达，在肺腺癌中常升高，具有较高的灵敏度，并且其水平与病情严重程度呈正相关，有转移和复发时期水平明显升高，是肺癌的诊治和随访中常用的监测指标。本研究显示，CEA在肺癌中的特异度较高，与陈一超等[7]的报道相符。
NSE是一个特异性和灵敏性均较高的肺癌标志物，常用于肺小细胞癌和非小细胞肺癌的鉴别诊断、监测小细胞肺癌的病情、治疗反应和预报复发[8]。本研究小细胞肺癌组中的NSE水平明显高于非小细胞肺癌，此结果与沈红良及王爱红等[9-10]的研究结果一致。因此，NSE可作为诊断小细胞肺癌的肿瘤标志物之一。
CYFRA21-1是正常细胞癌变时释放出的细胞角质蛋白19片段，在腺癌和鳞癌中均有表达。研究显示，它是诊断非小细胞肺癌最有诊断价值的血清标志物之一[11]，并且与肺癌的分期早晚和预后明密切相关。本研究结果显示，CYFRA21-1在肺癌中的灵敏度和特异度均可达76%左右，且在小细胞肺癌中水平明显低于肺腺癌和肺鳞癌。此结果与任芳萍等[12]的研究结果相符。
ProGRP是一种较新的应用于小细胞肺癌检测的肿瘤标志物，血清ProGRP水平测定对小细胞肺癌的诊断具有较高的敏感度和特异度，并且在小细胞肺癌诊断中的灵敏度和特异性均较NSE高[13]，在良性肺部病变和非小细胞肺癌中呈低表达，其水平跟肿瘤分期无关。因此，血清ProGRP水平测定适用于小细胞肺癌的早期诊断[14-15]。本研究肺癌组中ProGRP水平明显高于健康组，在小细胞肺癌患者中浓度明显高于非小细胞肺癌，与吴园园等[16]报道的ProGRP在小细胞肺癌患者中的浓度均明显高于其他类型的肺癌患者一致。
SCC-Ag是肺泡上皮细胞凋亡时，由鳞状上皮细胞产生的一种特异性抗原，与鳞状细胞癌的TMN分期、侵袭程度、发生发展及预后密切相关[17]。本研究结果显示肺鳞癌患者其水平明显高于小细胞肺癌和肺腺癌患者，并且其随肿瘤分期增加，血清中的浓度明显升高，特异度为95.24%，与戎荣等[18]报道的93%的特异度近似。
在肺癌的早期诊断中，不同肿瘤标志物对不同类型肺癌的灵敏度不同，仅进行单独检测容易发生漏诊或误诊，而联合检测则可提高特异性或敏感性，减少漏诊和误诊。ROC曲线综合了特异性和灵敏性，是评价检测指标对临床诊断效能的有效方法[19]。利用Logistic回归把联合检测肿瘤指标引入ROC曲线，能将联合检测指标对临床诊断效能进行综合评价[20]。本研究的应用结果显示，虽然5种肿瘤标志物与肺癌的诊断均有一定关系，但灵敏度和特异度不是太理想，有些指标灵敏度高但特异度低，有些灵敏度低但特异度高；联合检测模式则是通过Logistic回归构建的回归模型与ROC曲线结合，建立起了新变量，联合检测ROC曲线比单项指标具有更大的AUC，为0.925，95%CI为0.837～0.974，均优于单项指标。联合检测综合了灵敏度和特异度的优势，实现了灵敏度和特异度的平衡，提高了诊断的准确度，对临床医生在肺癌的诊断中有较好的帮助，具有重要的临床应用价值。
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（收稿日期：2018-04-24 本文编辑：任 念）